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阻断DNA修复的新药物能够提高肿瘤细胞对化疗的敏感性

铂类等许多化疗药物通过破坏DNA来杀死癌细胞。然而,一些肿瘤可以通过依赖DNA修复途径来抵抗这种损伤,从而对化疗产生耐药性。来自麻省理工学院和杜克大学的研究人员发现一种可阻断这种修复途径的化合物,当用这种化合物和顺铂联合治疗荷瘤小鼠时,肿瘤比单用顺铂治疗的肿瘤明显缩小。该研究结果于6月4日发表于Cell杂志,论文标题为“A Small Molecule Targeting Mutagenic TranslesionSynthesis Improves Chemotherapy”。

肿瘤细胞严重依赖一种被称为跨损伤合成(TLS)的替代性DNA损伤修复途径。与用于复制DNA的正常DNA聚合酶不同,TLS DNA聚合酶对DNA的复制并不精确。这使得肿瘤细胞能够在接受顺铂等DNA损伤药物治疗后存活,并且获得许多额外的耐药性突变,这一过程所需的关键TLS DNA聚合酶之一是Rev1。在该研究中,研究人员通过对大约10,000种潜在的药物化合物进行了筛选,发现了一种与Rev1紧密结合的化合物,可有效阻止其与下游复合物相互作用,从而阻断DNA修复。该化合物在几种类型的人类癌细胞及人类黑色素瘤小鼠模型上均被证实效果明显。

研究人员表示,针对这种DNA修复途径的药物不仅有助于提高顺铂的长期有效性,还有助于提高其他能够破坏DNA的化疗药物的长期有效性。 


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