Cell：代谢减缓50%可抵消特定致死突变的不利影响

近期Cell杂志上发布了一项颠覆认知的新研究。来自美国西北大学的科学家们发现，降低果蝇的代谢水平可以避免某些突变表型的出现，甚至可以完全绕过致死突变的不利影响。该研究发现，降低代谢竟然能让完全没有microRNA的果蝇正常发育到成虫。论文作者表示：“这颠覆了我们所知的一切发育范式。”

研究者提出，这是由于基因网络内部的“反馈控制”。当新陈代谢减缓，机体就有了更多的时间去纠正错误。这些基因突变的果蝇在正常速度下发育，就会出现问题；当降低速度，虽然生长变慢了，但是发育完全正常。这有助于解释，为什么工厂里饲养的“速成鸡”会出现更多的发育问题，而热量限制又为什么与长寿有关。

为了搞清楚代谢如何影响基因调控，科学家通过基因工程手段消融果蝇大脑内的胰岛素产生细胞（IPCs），使得果蝇发育速度大约延迟了70%，成虫虽然体型比较小，但是生理上是正常的。在IPC缺失的基础上，科学家进一步敲除了果蝇的一个microRNA，miR-7。miR-7和果蝇眼部感光细胞的发育有关，按理说在miR-7缺陷的情况下，果蝇成虫会发生眼部畸形。但实际上，缺乏IPC带来的缓慢的新陈代谢，让miR-7缺陷似乎变得无关紧要了，果蝇们还是慢慢地发育出了完整的复眼。一系列分析显示，IPC消融抑制了基因突变的表型发育，这些突变基因主要是一些在转录、转录后修饰和翻译水平上抑制其他基因的基因。

进一步的，科学家通过敲除所有microRNA的合成和功能都要涉及到的Dcr-1和Ago1基因，实现去除果蝇体内一整套抑制基因，包括446个microRNA。但在IPC消融面前，这样的操作仍然未起到预期的“致死”效果。

科学家利用数学模型来模拟这个调控过程，套用了数学理论中常用的控制理论，提出了“反馈控制”理论。在这个模型中，随意去掉一个抑制基因，发育的错误率就会大大上升。但是当科学家调低了代谢，把ATP利用率降低50%后，少个抑制基因也并不会造成严重后果。

多重抑制基因的存在就像是基因表达系统的缓冲。当代谢水平很高，机体想要快速生长的时候，这些抑制基因就集体出动，尽量保障发育过程走在正规上；当代谢水平很低，抑制基因们就可以闲着，只派少数干活就行了。