研究人员揭示RNA剪接在阿尔茨海默症中的作用

2019年10月8日，美国贝勒医学院Joshua Shulman教授课题组在Cell Reports发表题为Tau-mediated Disruption of the Spliceosome Triggers Cryptic RNA-splicing and Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease的文章，进一步揭示了RNA剪接在Tau蛋白引起的阿尔兹海默症重要影响。

研究人员发现在患有阿尔兹海默症的人脑死亡标本中可溶性Tau蛋白的免疫共沉淀蛋白组中同样存在多种RNA剪接体核心成分（U1A，U1-70K，SmB，SmD2，SmD3等）。结合之前的研究结果表明，可溶性的低聚物Tau蛋白和难溶性的纤维Tau蛋白都有可能与RNA剪接成分存在相互作用。利用阿尔兹海默症Tau蛋白果蝇模型证实了多种RNA剪接体核心成分与Tau蛋白存在遗传相互作用。这种相互作用可能与RNA剪接体核心成分的合成能力或稳定性降低有关，因为在Tau蛋白果蝇模型中多种RNA剪接体核心成分的蛋白含量降低。

那么RNA剪接失调是否是引起神经退行性表型的充分条件呢？研究人员以RNA剪接体核心成分之一SmB为对象，生成了SmB突变果蝇，并检测了该果蝇的多种神经退行性相关表型，包括其生存能力降低、运动能力降低和神经细胞丢失，与阿尔兹海默症Tau蛋白果蝇模型非常相似。在SmB突变果蝇中恢复SmB的表达能够完全抑制上述神经退行性表型。

最后，研究人员利用深度RNA测序探索了阿尔兹海默症Tau蛋白果蝇模型转录组中是否存在剪接错误的情况。通过由贝勒医学院Liu教授课题组发明的新型生物信息学检测方法发现，Tau蛋白能够引起大量的随年龄和Tau蛋白毒性递增的剪接错误。对剪接错误的基因结构特性分析指出，Tau蛋白果蝇模型中的剪接错误和SmB突变果蝇中的剪接错误非常相似，表明Tau蛋白引起的剪接错误很可能由RNA剪接失活产生。同时，研究人员对上百个阿兹海默症人脑死亡标本的RNA测序转录组进行了生物信息学分析，进一步证实了剪接错误与Tau蛋白病理表现呈显著正相关。

综上所述，通过结合对阿兹海默症人脑死亡标本和果蝇模型的研究，这些发现揭示了一个由RNA剪接失调引起的阿兹海默症病理模型。简单来说，在阿兹海默症中可溶性或难溶性Tau蛋白与RNA剪接体的核心成分相互作用，影响RNA剪接体的正常功能，从而引起全转录组范围的大量剪接错误，最终导致神经细胞丢失以及各种神经退行性表型。该研究不仅生成了新的RNA剪接相关果蝇模型，发明了新的RNA剪接生物信息学检测方法，更为阿兹海默症的病理研究和临床治疗提供了新的思路。