研究人员揭示效应性T细胞和耗竭性T细胞早期命运决定机制

2019年10月9日，E. John Wherry组在Immunity杂志上发表了文章“TCF-1-Centered Transcriptional Network Drives an Effector versus Exhausted CD8 T Cell-Fate Decision”，揭示在小鼠模型中慢性感染和肿瘤发生早期，存在着耗竭性T细胞前体(Tex precursors)和类效应性T细胞(Effector-like T cells, Teff-like)的二元分化机制的相关报道。

研究者们首先使用了单细胞测序技术，使用模拟分化时间预测(pseudotime prediction)的方案，发现在慢性感染早期，可能存在着两个细胞分化路径。其中一条高表达以TCF-1(被Tcf7编码)及其相关下游基因族，而另一条路径则高表达Granzymes以及以KLRG1基因族为代表的类效应T细胞基因。随后，研究者们利用流式细胞分析技术，在蛋白组层面上详细的鉴定在感染早期KLRG1+CD39+/Tim-3+的亚群确实具有较高的细胞因子和杀伤性分子分泌特征，同时也具有更高的活跃细胞周期的标记物Ki67。另一方面，TCF-1+Ly108+PD-1+的耗竭性T细胞前体亚群的细胞分泌状态和周期状态相对静息，确认了在慢性感染早期确实存在类效应细胞的亚群。

该项研究首次从分子机制层面上揭示了在慢性感染环境中，效应和耗竭性T细胞的二元分化路径。同时，该研究系统而精确的解答了转录因子TCF-1作为耗竭性T细胞前体细胞/祖细胞中的关键转录因子，控制T细胞分化与存活的机制。这些发现对于当下的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CART）治疗方案中，是否应该使用更高的促效应T细胞的细胞因子预处理，以及对是否需要在CART设计中引入促细胞活化/生存的因子提供了借鉴。同时，对于判断免疫检查点抑制剂阻断剂造成的效应T细胞效果的持续性，以及是否应该进一步跟进免疫检查点阻断剂治疗剂量，给予了相应的参考价值。