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科学家发现新的免疫应答调节机制

近日,英国利兹大学和美国宾夕法尼亚大学等科研机构的科研人员在Nature上发表了题为“Metabolic control of BRISC-SHMT2 assembly regulates immune signalling”的文章,研究人员利用冷冻电镜技术,发现了一种新的有助于控制机体对抗感染的调节机制,这一发现有助于为治疗自身免疫性疾病提供新的药物作用靶标。

丝氨酸羟甲基转移酶2(Serine hydroxymethyltransferase 2,SHMT2)是氨基酸和核苷酸代谢中一种重要的酶,它以5-磷酸吡哆醛(pyridoxal-5-phosphate,PLP)作为辅因子。非结合态的SHMT2常以功能未知的二聚体形式存在,而PLP与其结合后则形成稳定的活性四聚体。SHMT2还通过与去泛素化的BRCC36(BRCA1-BRCA2-containing complex subunit 36)异肽酶复合物(BRCC36 isopeptidase complex,BRISC)相互作用来促进炎性细胞因子的信号传导。

研究人员利用冷冻电镜解析了人类BRISC-SHMT2复合物的结构,分辨率为3.8?。BRISC是四亚基的U形二聚体,SHMT2在空间上阻断BRCC36活性位点并抑制去泛素化酶的活性。SHMT2二聚体可以结合并抑制BRISC,而BRISC突变能够破坏与SHMT2的结合,从而削弱炎性刺激的I型干扰素信号传导。此外,胞内PLP参与调节BRISC和SHMT2之间的相互作用,以及炎性细胞因子反应。这些数据揭示了代谢物调节去泛素化酶活性和炎症信号传导的机制。(摘译自Nature, Published: 29 May 2019)


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