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科学家发现有效抑制ATP-柠檬酸裂解酶的变构机制

近日,美国哥伦比亚大学的科研人员在Nature上发表了题为“An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase”的文章,研究人员对ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构进行了解析,阐明了在抑制剂作用下的变构机制,为通过该分子靶标治疗肿瘤奠定了基础。

ATP-柠檬酸裂解酶是一种ATP依赖性的中心代谢酶,负责催化柠檬酸和辅酶A(CoA)分别转化成草酰乙酸和乙酰辅酶A。乙酰-CoA对脂肪酸代谢、胆固醇的生物合成、蛋白质乙酰化和异戊烯化等生化过程至关重要。由于许多癌细胞的增殖取决于ACLY的活性,因此ACLY是抗癌药物作用的重要靶点。此外,ACLY也是抗血脂障碍和肝细胞脂肪变性的靶标。到目前为止,已经发现了许多ACLY抑制剂,但大部分活性较弱。研究人员对低抑制剂量的小分子抑制剂进行了研究,并通过冷冻电镜确定了抑制剂NDI-091143与人全长ACLY同型四聚体相互作用时的结构特征,发现了全新的抑制机制。该化合物的结合位点主要位于柠檬酸结合位点旁的疏水性变构空腔中。NDI-091143与ACLY结合后,通过较大的构象变化,间接破坏酶与柠檬酸的结合,该结合作用模式解释了此类化合物结构与活性的关系。该变构位点的阐明极大地增强了ACLY的“可药性”,使ACLY成为更具吸引力的肿瘤治疗靶标,为开发新的ACLY抑制剂提供理论依据。(摘译自Nature, Published: 3 April 2019) 

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