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Cell子刊:高血糖促进胰腺细胞高发致癌KRAS突变

KRAS是一种鼠类肉瘤病毒癌基因,负责调控细胞生长的路径。当KRAS突变时,该基因永久活化,不能产生正常的RAS蛋白,从而使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而癌变。KRAS突变在胰腺癌中极为常见,并被发现与高血糖密切相关。高血糖引起的一系列代谢变化,让胰腺细胞缺乏合成修复DNA的原料dNTP,导致KRAS突变频发。相关研究发表在近期的Cell Metabolism上。

胰腺癌90%以上都带有KRAS突变,这是促进胰腺癌发生发展的重要事件。此外,胰腺癌跟糖尿病的关系也极为密切,胰腺癌患者中68%都患有糖尿病,相比之下肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的患者中,只有20%左右患有糖尿病。

研究人员对比了有无糖尿病的胰腺癌患者中未癌变的胰腺组织和小肠组织,发现在糖尿病患者的胰腺组织中,DNA的损伤明显要多于无糖尿病者,但两者小肠组织中的DNA损伤数量相似。

在高脂高糖饮食诱导代谢紊乱的小鼠中,同样发现了胰腺中DNA损伤的增加,但其它器官中却不存在这一现象。进一步在高糖、高谷氨酰胺或高脂环境中培养胰腺细胞的试验显示,只有高糖条件下,胰腺细胞中的DNA损伤才会增多,而高谷氨酰胺和高脂环境都不会损伤胰腺细胞DNA。因此,正是高糖造成了胰腺细胞中的DNA损伤。由于KRAS致癌突变会让细胞具有生存优势,高糖条件下,胰腺细胞中KRAS致癌突变频率增加的更多。

进一步试验发现,高糖条件下,胰腺细胞中活性氧(ROS)水平没有显著的变化,而脱氧核苷三磷酸(dNTP)的水平显著下降了,向培养基中补充dNTP也能减弱高糖诱导的DNA损伤。dNTP正是合成和修复DNA的原料,如果细胞中缺乏dNTP,不只DNA的合成受影响,还会有本来用于合成RNA的NTP掺入DNA中,进而造成基因组不稳定。此外,高糖处理下,胰腺细胞中糖酵解中间物果糖-6-磷酸(F-6-P)的浓度升高了。而F-6-P浓度的升高,促进了乙酰葡糖胺的合成,进而让细胞中许多蛋白质都被O-乙酰葡糖胺化修饰了。这些被O-乙酰葡糖胺化的蛋白中就包括负责脱氧核苷酸合成的核糖核苷酸还原酶(RNR)。RNR被O-乙酰葡糖胺化修饰后,活性下降,造成细胞中dNTP浓度的下降。

“当胰腺细胞中有过多的葡萄糖时,就会开始糖基化过程,影响细胞基因的修复。”研究人员总结到,“即使在被诊断为糖尿病之前,当血糖浓度很高时,胰腺细胞也有可能受到这样的损害。” 


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