科学家发现TLR7/8激动剂R848能够诱导抗肿瘤反应并减弱恶病质

近日，美国俄勒冈健康与科学大学等科研人员在Nature Communications上发表了题为“The TLR7/8 agonist R848 remodels tumor and host responses to promote survival in pancreatic cancer”的文章，发现TLR7/8激动剂R848在小鼠胰腺癌模型中，能够诱导抗肿瘤反应并减弱恶病质。

创新疗法是癌症研究的重点方向之一，不仅要有效遏制肿瘤进展，还要抑制恶病质等并发症，从而提高患者的生存率和生活质量。TLRs受体（Toll样受体，Toll-like receptors）是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子并激活机体产生细胞免疫应答。激动剂（agonist）也称兴奋剂，是一类能够增强另一种分子活性、促进某种反应的药物、酶激动剂和激素的分子。R848是一种咪唑喹啉类的小分子化合物，通过TLR7/8信号通路活化免疫细胞，目前在临床上主要用于治疗病毒感染性疾病和肿瘤。在本研究中，科研人员证明在小鼠胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）模型中，TLR7/8激动剂R848能够诱导抗肿瘤反应并减弱恶病质。体内实验结果显示，来源于三个细胞系的肿瘤中，两种对R848敏感，引起肿瘤体积缩小，免疫复杂度增加，CD8+T细胞浸润和活性增加，调节性T细胞（Regulatory T cells，Tregs）频率降低。R848处理的小鼠在行为和分子水平均表现出恶病质的改善，并延长近一倍的生存期。小鼠敲除实验表明，TLR7的抗肿瘤作用由宿主而非肿瘤TLR7介导。在患者样本中，科研人员发现在胰腺肿瘤的各个阶段，Tlr7在间质中广泛表达，但上皮细胞Tlr7的表达相对较少。R848介导的免疫增强可能在PDAC及肿瘤相关恶病质的治疗中发挥作用，为联合治疗中TLR7/8激动剂的疗效和耐受性提供了理论基础。（摘译自Nature Communications, Published: 15 October 2019）